Cuatro patentes concedidas al IBt en 2021: innovaciones potenciales para la bioindustria química, médica y agroalimentaria.

Mario Trejo Loyo y Martín Patiño Vera

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Si bien el año 2021 aún estuvo marcado por las restricciones sanitarias a causa de la pandemia por SARS-CoV-2, en las instituciones de educación superior se realizaron esfuerzos para reactivar las labores académicas El año se caracterizó aún por una baja significativa de ciertas actividades, aunque el Instituto de Biotecnología de la UNAM (IBt) continuó su fomento a la innovación consiguiendo el otorgamiento de 4 nuevos títulos de patente, 3 de los cuales fueron otorgados en México por el Instituto Mexicano de la Propiedad Industrial (IMPI) y uno por la Oficina de Patentes de la India. Esto resultó de las gestiones y capacidad del personal especializado del área, por medio del home office o 'trabajo desde casa'. Dichas invenciones se resumen a continuación:

 

Nuevas cepas bacterianas modificadas para producir intermediarios de la industria química

El primer título de patente fue el No. MX 380633 B, otorgado a la UNAM por una invención de un grupo de investigación, líder mundial en "Ingeniería de vías metabólicas" y "Biología sintética" en bacterias de interés industrial, el cual está conformado por los investigadores Alfredo Martínez Jiménez, Guillermo Gosset Lagarda; las técnicas académicas Georgina Hernández Chávez y Luz María Martínez Mejía, así como el estudiante Mauricio García Benítez. Esta patente ofrece protección para una cepa de la bacteria Escherichia coli (E. coli), a la cual se hicieron modificaciones genéticas dirigidas a eliminar, introducir e incrementar reacciones bioquímicas específicas, que condujeron a la biosíntesis de un importante intermediario químico: el R-3-hidroxi-butirato (R-3HB), que es un ácido hidroxi-alcanoico quiral (una molécula que no es superponible a otra, aunque tengan componentes iguales, tal como nuestras manos). Por ello esta patente tiene aplicación para la producción comercial o industrial de dicho intermediario para la industria química.

 

 

Es importante enfatizar que el alcance de la invención implica un proceso de producción biotecnológico sustentable, pues es amigable con el medio ambiente usando materias primas de desecho de la agroindustria que contienen los azúcares xilosa, glucosa o arabinosa ­---extraíbles de residuos orgánicos--- o bien, jarabes obtenidos de hidrolizados de pastos, aserrín, forrajes, bagazos de caña de azúcar, de agave, etc. (ver Biotecmov Núm. 27). Consiste de un proceso de fermentación, donde se controla adecuadamente el suministro de oxígeno, de esta manera las bacterias producen únicamente una molécula con un cierto acomodo espacial de sus átomos (estéreo-isómero o quiral) denominado isómero 'R' del 3-hidroxi-butirato. Se ha reportado que la producción de intermediarios para la síntesis de compuestos de alto valor agregado es un área en crecimiento (ver Art.#1 en este número), y que específicamente el R-3HB es de gran utilidad en la síntesis de compuestos como vitaminas, antibióticos y feromonas, por tener una isomería específica; además de otras aplicaciones en la producción de polímeros, biocombustibles e incluso, aplicaciones en el sector clínico [1].

 

Insumos para generar nuevos antivenenos en el tratamiento las mordeduras de serpientes venenosas

El segundo título de patente tiene el No. MX 382134 B y fue concedido a nuestra Casa de Estudios por la invención que protege una composición de nuevos péptidos (cadenas cortas de aminoácidos) con actividad inmunogénica, útiles en la elaboración de antivenenos. En esta invención participó el grupo de investigación liderado por los investigadores Gerardo Corzo Burguete y Alejandro Alagón Cano, así como la posdoctorada Ligia Luz García Corrales y el estudiante Guillermo de la Rosa. El envenenamiento por mordeduras de serpientes venenosas es un problema importante de salud pública a nivel mundial, particularmente en poblaciones de zonas rurales de países tropicales y subtropicales de África, Asia, América y Oceanía, que son las más afectadas. Se estima que la tasa de mortalidad mundial ocasionada por este fenómeno asciende a las 120 mil muertes por año [2]. El veneno de las serpientes que pertenecen a la familia biológica Elapidae (elápidos, como las serpientes de coral, cobras, mambas y serpientes marinas), contiene neurotóxicas con una alta concentración de componentes de bajo peso molecular, actividad neurotóxica y baja actividad enzimática.

 

 

Las neurotoxinas alteran la liberación de neurotransmisores (moléculas informativas entre neuronas), el funcionamiento de los 'canales iónicos' (complejos biomoleculares del intercambio molecular a nivel de membranas) y del receptor de acetil-colina (el principal contacto para neurotransmisores en músculos), por lo que pueden provocar la muerte por paro cardiaco. Por su parte, los antivenenos están compuestos de anticuerpos (inmunoglobulinas) que se obtienen del suero de animales previamente expuestos a ciertas neurotóxicas bien caracterizadas. La aplicación de un antiveneno específico es la única terapia eficaz, comprobada clínicamente, para tratar los casos de envenenamiento por serpientes venenosas.

Actualmente, la producción de antivenenos se realiza inmunizando caballos con el veneno soluble total de los elápidos; para obtenerlo es necesario primero, "ordeñar" serpientes de alguna especie de elápidos y posteriormente, separar la fracción soluble del veneno total, lo que resulta en la producción de antivenenos inespecíficos. Con el fin de disponer de cantidades suficientes de las neurotóxicas más relevantes y poder utilizarlas en la producción comercial de antivenenos de mayor eficacia que los actuales, en esta invención se diseñó una neurotoxina 'consenso' ---que contempla una secuencia parcial de aminoácidos comúnmente encontrada en los venenos de elápidos--- para producirla con técnicas de ADN recombinante. Para reivindicar la protección legal, se ha probado su capacidad como inmunógeno en la producción de antivenenos de amplio espectro, con alta capacidad neutralizante, eficaz contra el veneno de varios elápidos [3]. Con esta invención se tiene el potencial de innovar y eliminar el uso de venenos completos, con un proceso de producción sustentable.

 

Nuevas variantes de toxinas Bt (bioinsecticidas de Bacillus thuringensis) y su aplicación para el control del gusano cogollero del maíz

Como parte de los proyectos de 'biotecnología verde' o agrobiotecnología que se han desarrollado en el IBt, encontramos nuestro tercer título de patente, relacionado con la producción de maíz, cultivo del que México es centro de origen y diversificación. Una de las plagas de gran relevancia comercial para este cereal ---con pérdidas cercanas a los mil millones de dólares anuales a nivel mundial--- es el gusano cogollero del maíz (Spodoptera frugiperda). Tradicionalmente, los principales métodos para controlar las poblaciones de insectos plaga, son la rotación de cultivos y la aplicación de plaguicidas sintéticos de amplio espectro. Sin embargo, tanto los consumidores como los reguladores gubernamentales, así como la academia y la agroindustria, preocupados por los riesgos ambientales y a la salud asociados a varios plaguicidas, han impulsado que su uso sea prohibido o al menos limitado.

 

 

Consecuentemente, el control biológico de plagas con bioinsecticidas ofrece una alternativa compatible con el ambiente y la salud y es comercialmente viable (ver Art."La bacteria Bacillus..." y Biotecmov Núm. 24, pp. 22-7), que, a su vez, proporciona una mayor especificidad hacia los organismos blanco e inocuidad a los no-blanco, con respecto a los insecticidas sintéticos tradicionales. Actualmente, el control biológico de esta plaga se basa en el uso de plantas transgénicas (cultivos Bt que son OGM) que sintetizan las toxinas (proteínas cristalinas con actividad insecticida) Cry1Fa y Cry1Ab, producidas naturalmente por diversas cepas bacterianas de Bacillus thuringiensis [4]. En tanto, son necesarias nuevas toxinas, así como variantes modificadas de las toxinas existentes, más efectivas y/o específicas contra este insecto. En la invención, concedida como patente india No. 368199 (previamente registrada como solicitud internacional de patente y concedida en 2015 en los Estados Unidos, en el 2016 en México y en 2018 en China), los académicos María Alejandra Bravo, Mario Soberón e Isabel Gómez, investigadores del Departamento de Microbiología Molecular del IBt, diseñaron nuevas versiones de estas toxinas, con modificaciones en la región específica de la proteína conocida como el 'tercer dominio'. Mediante la sustitución, de manera específica y racionalmente dirigida, de algunos aminoácidos ---unidades que constituyen péptidos y proteínas, tal como las toxinas Cry--- lograron variantes con mayor efectividad contra las orugas de este insecto plaga. Esta patente se encuentra licenciada actualmente a una empresa multinacional estadounidense.

 

Método químico-enzimático para la síntesis de análogos de capsaicina

El cuarto título de patente fue otorgado a la UNAM por el IMPI con el No. MX 387428 B. La invención fue concebida y desarrollada por el grupo conformado por los investigadores Agustín López-Munguía y Edmundo Castillo, así como por el estudiante Alejandro Torres-Gavilán en el IBt, junto con Ignacio Regla de la FES-Zaragoza. La invención se refiere a un método químico-enzimático para sintetizar análogos de capsaicina (compuestos también conocidos como vainillin·amidas, o capsaicinoides). La capsaicina es la molécula que le da a los chiles (Capsicum annum) ese característico sabor picante o pungente, que tanto nos gusta. Los denominados análogos de esta molécula [5] no se producen en la naturaleza o bien, se encuentran en cantidades muy pequeñas; algunos son mucho más picantes que la capsaicina natural y otros, por el contrario, no tienen tal pungencia, pero sí exhiben atributos funcionales de interés para la salud o la agricultura. La capsaicina y los análogos que pueden sintetizarse química-mente, corresponden a vainillinamidas de ácidos orgánicos, se obtienen a partir de la vainillin·oxima, o también de compuestos ('sales') de vainillinamina tanto de sus formas inorgánicas u orgánicas.

El método protegido consiste en una síntesis química de sales orgánicas de vainillinamina a partir de (a) la hidrogenación de la vainillinoxima en presencia de un ácido orgánico ---que los hay de diversos tipos naturales o sintéticos, saturados, lineales o ramificados, con sustituyentes tales como grupos hidroxilo u otros ---; (b) la liberación de la parte inorgánica unida a vainillinamina en presencia de un compuesto alcalino (carbonato) y de un ácido orgánico y (c) una condensación enzimática de los dos elementos que conforman la sal orgánica, es decir la vainillinamina y el ácido orgánico.

Resulta que, para dar lugar a la síntesis de vainillinamidas de ácidos orgánicos (los mencionados análogos de capsaicina), las reacciones pueden llevarse a cabo de manera independiente o de forma secuencial. En cuanto a las aplicaciones de los capsaicinoides, se conocen diversas propiedades farmacológicas como la capacidad para estimular el sistema respiratorio, cardiovascular y digestivo, de modo que se utilizan como promotores del metabolismo energético. Además, pueden ser empleados entre otros usos, como material pungente e irritante; como aditivos en alimentos y en cosméticos, en productos de seguridad personal como gas pimienta, repelentes de animales, particularmente para proteger materiales contra roedores y especies dañinas. En la actualidad, esta invención se encuentra licenciada a una empresa mexicana, creada ad hoc para la explotación de la invención.

 

 

El otorgamiento de estos títulos de patentes a la UNAM en época de pandemia hace patente el compromiso del personal del IBt que ha contribuido con la protección de invenciones biotecnológicas; las que ponen a la dispo-nibilidad de la industria nacional y mundial para la generación de productos innovadores, amigables con el medio ambiente, pensados para resolver problemas específicos y proponiendo procesos de producción competitivos y sustentables, teniendo sus derechos de propiedad industrial debidamente protegidos para su comercialización. Estas y otras patentes que hemos reseñado en esta publicación (ver Biotecmov Núms. 10, 21 y 25), continúan siendo aprovechables para su licenciamiento. Los autores estuvieron a cargo de la redacción y gestión de estas patentes; la negociación con las empresas licenciatarias de algunas de las patentes estuvo a cargo del Mtro. Mario Trejo, Secretario Técnico de Gestión y Transferencia de Tecnología. Para complemen-tar la gestión ante el IMPI y la revisión jurídica de los convenios de licenciamiento, nos apoyamos en la competencia legal de la Dirección General de Asuntos Jurídicos y además, en el financiamiento para el pago de derechos de patentes nacionales por parte de la Coordinación de Vinculación y Transferencia de Tecnología de la UNAM.

1. Zhang X, Luo R, Wang Z, Deng Y, Chen GQ (2009). Application of (R)-3-hydroxyalkanoate methyl esters derived from microbial polyhydroxyalkanoates as novel biofuels. Biomacromolecules. 10(4): 707-711. DOI: 10.1021/bm801424e

2. Scheske L, Ruitenberg J, Bissumbhar B (2015). Needs and availability of snake antivenoms: relevance and application of international guidelines. Int J Heal Policy Manag. 4: 447--457. DOI: 10.15171/ijhpm.2015.75

3. De la Rosa G, Corrales-Garcia LL, Rodriguez-Ruiz X, Lopez-Vera E, Corzo G (2018). Short-chain consensus alpha-neurotoxin: a synthetic 60-mer peptide with generic traits and enhanced immunogenic properties. Amino Acids. 50 (7): 885-895. DOI: 10.1007/s00726-018-2556-0

4. Aronson, A (2002). Sporulation and delta-endotoxin synthesis by Bacillus thuringiensis. Cell Mol. Life Sci 59(3):417-425. DOI: 10.1007/s00018-002-8434-6

5. Castillo E, Torres-Gavilán A, Severiano P, Navarro AY, López-Munguía A (2007). Lipase-catalyzed synthesis of pungent capsaicin analogues. Food Chem 100: 1202-1208. DOI: 10.1016/j.foodchem.2005.11.026

    

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